Metastasiertes kolorektales Karzinom:
Überlebensvorteil von Avastin® unabhängig von K-RAS-Status und Chemotherapie-Regime
Als derzeit einziges Biological ist der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®) mit allen gängigen Chemotherapie-Regimen kombinierbar und aufgrund der nachgewiesenen Verlängerung des PFS und des Gesamtüberlebens auch in den aktuellen Leitlinien zur First-Line-Therapie empfohlen. Die jetzt bei der ASCO-Jahrestagung präsentierten Daten unterstreichen die Ausnahmestellung des VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Antikörpers beim metastasierten kolorektalen Karzinom (CRC) gleich in mehrfacher Hinsicht.
Bereits seit einigen Jahren ist bekannt, dass CRC-Patienten mit Mutationen des Protoonkogens K-RAS von Bevacizumab in gleichem Maße profitieren wie solche mit Wildtyp (16,17). War das K-RAS-Gen mutiert, so betrug das PFS unter der alleinigen Chemotherapie 5,5 Monate. Durch die Kombination mit Bevacizumab konnte das PFS auf 9,1 Monate gesteigert werden.
Bei Wildtyp-Patienten betrug das PFS 7,2 Monate unter alleiniger Chemotherapie und 13,3 Monate, wenn zusätzlich Bevacizumab gegeben wurde. Auch das Gesamtüberleben der Patienten wurde durch die Kombination mit Bevacizumab verlängert – ebenfalls unabhängig vom K-RAS-Status (13,6 vs. 19,9 Monate bei mutiertem K-RAS-Gen und 17,6 vs. 27,7 Monate bei K-RAS-Wildtyp).
Dagegen ist die Wirksamkeit von Antikörpern gegen den EGF (Epidermal Growth Factor)-Rezeptor bei CRC-Patienten eindeutig vom K-RAS-Status abhängig. Nur beim K-RAS Wildtyp kann eine Verbesserung des PFS erreicht werden (um 0,5 bis 1,2 Monate). Ist das K-RAS-Gen mutiert, kann die Gabe von Cetuximab sogar das PFS verkürzen, wie verschiedene beim ASCO 2008 zu Cetuximab präsentierte Studien zeigten (18, 19). Auch die zusätzliche Gabe von Cetuximab in Kombinationstherapie mit Bevacizumab ist nicht sinnvoll, wie die Ergebnisse der als Late Breaking Abstract vorgestellten Phase-III-Studie CAIRO-2 zeigen. In dieser Studie wurden 755 chemotherapeutisch nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem CRC randomisiert mit Capecitabin/Oxaliplatin/ Bevacizumab +/- Cetuximab behandelt.
Entgegen der Studienhypothese, die von einer Verbesserung der Effektivität durch ein weiteres Biological ausging, zeigten die zusätzlich mit Cetuximab behandelten Patienten ein signifikant schlechteres PFS als die Kontrollgruppe (median 9,8 vs. 10,7 Monate; p=0,019). Bei Tumoren mit mutiertem K-RAS-Gen verkürzte die Zugabe von Cetuximab die Zeit ohne Krankheitsprogress sogar um fast 4 Monate, verglichen mit der Bevacizumab-basierten Dreierkombination (8,6 vs. 12,5 Monate; p=0,043). Patienten mit K-RAS-Wildtyp hatten weder einen Nachteil noch einen Vorteil von der zusätzlichen Gabe des EGFR-Antikörpers (PFS: 10,5 vs. 10,7 Monate; p=0,10) (20).
„Somit ist Avastin bei Patienten mit mutiertem K-RAS-Gen das einzige Biological, das überhaupt eingesetzt werden kann“, so Privatdozent Dr. Ullrich Graeven, Mönchengladbach. Patienten, die Bevacizumab erhalten sollen, müssen nicht auf K-RAS getestet werden, sondern die Therapie kann unverzüglich eingeleitet werden.
Xeloda® beim kolorektalen Karzinom: Aktuelle Daten bestätigen Vorteile gegenüber 5-FU und definieren neue Standards
Die orale Darmkrebstherapie mit Xeloda® (Capecitabin) hat die intravenöse Gabe von 5-Fluorouracil (5-FU) nicht nur in der Monotherapie abgelöst, sondern kann 5-FU künftig auch in Kombinationsschemata mit Oxaliplatin bzw. Irinotecan ersetzen. Capecitabin definiert damit auch in dieser Anwendung neue Therapiestandards, wie mehrere in Chicago präsentierte Studien zeigten. AIO-Studie zur First-Line-Therapie des kolorektalen Karzinoms In der randomisierten Phase-II-Studie 0604 der Arbeitsgemeinschaft für Internistische Onkologie (AIO) wurden bei 255 Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem CRC die Kombinationen Bevacizumab/Capecitabin plus Oxaliplatin (AVA/XELOX) und Bevacizumab/Capecitabin plus Irinotecan (AVA/XELIRI) untersucht. Um die gastrointestinale Verträglichkeit von XELIRI zu verbessern, wurde dabei die Dosierung von Capecitabin und Irinotecan um jeweils 20% reduziert.
Beide Schemata waren hoch aktiv und sicher: Unter AVA/XELOX waren 76% der Patienten nach 6 Monaten progressionsfrei (= primärer Endpunkt), das mediane PFS betrug 10,4 Monate. Unter AVA/XELIRI belief sich der Anteil der Patienten ohne Progress nach 6 Monaten auf 84% bei einem medianen PFS von 12,1 Monaten. Die Behandlung war sehr gut verträglich, wobei in diesem Therapiearm sogar weniger Diarrhöen auftraten als im AVA/XELOX-Arm. Die in der AIOStudie eingesetzten reduzierten Dosierungen von Capecitabin (800 mg/m2) und Irinotecan (200 mg/m2) können daher als neues Standard-XELIRI-Regime angesehen werden (21).
Äquivalenz von XELOX und FOLFOX in der First-Line-Therapie
Die Ergebnisse von zwei großen Metaanalysen bestätigten erneut die Gleichwertigkeit einer Erstlinientherapie von Oxaliplatin in Kombination mit Capecitabin (XELOX) und 5-FU (FOLFOX). In der gemeinsamen Auswertung von sechs randomisierten klinischen Studien mit insgesamt 3.405 Patienten betrugen die Hazard Ratios für das PFS und Gesamtüberleben (OS) 0,98
Zu einem ähnlichen Ergebnis kamen Porschen et al. in einer Metaanalyse von fünf randomisierten Phase-II- und -III-Studien mit insgesamt 2.575 Patienten, bei denen XELOX mit 5-FU verglichen worden war. Die Hazard Ratio von 1,05 sowohl für das PFS als auch das OS belegten ebenfalls eindeutig die Gleichwertigkeit von XELOX und FOLFOX in der First-Line-Therapie des metastasierten CRC (23).
Die finalen Ergebnisse der First BEAT-Studie, eine internationale, prospektive Beobachtungsstudie, die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Regimen bei mCRC-Patienten im Praxisalltag untersucht, bestätigen die überzeugenden Ergebnisse der XELOX-Kombination mit Bevacizumab (24). Das mediane PFS betrug unter XELOX 10,8 Monate (FOLFOX 11,3 Monate; FOLFIRI 11,6 Monate).
Capecitabin vereinfacht nicht nur komplexe Therapieregime, es bietet den Patienten zudem eine eindeutige Verbesserung der Lebensqualität, da die Infusionsdauer sowie Ambulanzbesuche und Krankenhausaufenthalte erheblich verkürzt werden können, so Graeven.
Auch eine Portimplantation ist nicht mehr notwendig.
Quelle:
http://www.journalonko.de/newsview.php?id=2632